Genomewide association study of C-peptide surfaces key regulatory genes in IndiansC

Insulin is a commonly used measure of pancreatic β-cell function but exhibits a short half-life in the human body. During biosynthesis, insulin release is accompanied by C-peptide at an equimolar concentration which has a much higher plasma half-life and is therefore projected as a precise measure of β-cell activity than insulin. Despite this, genetic studies of metabolic traits haveneglected the regulatory potential of C-peptide for therapeutic intervention of type-2 diabetes. The present study is aimed to search genomewide variants governing C-peptide levels in genetically diverse and high risk population for metabolic diseases—Indians. We performed whole genome genotyping in 877 healthy Indians of Indo-European origin followed by replication of variants with P ≤ 1 × 10−3 in an independent sample-set of 1829 Indians. Lead-associated signals were also tested in-silico in 773 Hispanics. To secure biological rationale for observed association, we further carried out DNA methylation quantitative trait loci analysis in 233 Indians and publicly available regulatory data was mined. We discovered novel lncRNA gene AC073333.8 with the strongest association with C-peptide levels in Indians that however missed genomewide significance. Also, noncoding genes, RP1-209A6.1 and RPS3AP5; protein gene regulators, ZNF831 and ETS2; and solute carrier protein gene SLC15A5 retained robust association with C-peptide after meta-analysis. Integration of methylation data revealed ETS2 and ZNF831 single-nucleotide polymorphisms as significant meth-QTLs in Indians. All genes showed reasonable expression in the human lung, signifying alternate important organs for C-peptide biology. Our findings mirror polygenic nature of C-peptide where multiple small-effect size variants in the regulatory genome principally govern the trait biology.

Molecular evolution and expression profile of the chemerine encoding gene RARRES2 in baboon and chimpanzee

BACKGROUND: Chemerin, encoded by the retinoic acid receptor responder 2 (RARRES2) gene is an adipocytesecreted protein with autocrine/paracrine functions in adipose tissue, metabolism and inflammation with a recently described function in vascular tone regulation, liver, steatosis, etc. This molecule is believed to represent a critical endocrine signal linking obesity to diabetes. There are no data available regarding evolution of RARRES2 in non-human primates and great apes. Expression profile and orthology in RARRES2 genes are unknown aspects in the biology of this multigene family in primates. Thus; we attempt to describe expression profile and phylogenetic relationship as complementary knowledge in the function of this gene in primates. To do that, we performed A RT-PCR from different tissues obtained during necropsies. Also we tested the hypotheses of positive evolution, purifying selection, and neutrality. And finally a phylogenetic analysis was made between primates RARRES2 protein. RESULTS: RARRES2 transcripts were present in liver, lung, adipose tissue, ovary, pancreas, heart, hypothalamus and pituitary tissues. Expression in kidney and leukocytes were not detectable in either species. It was determined that the studied genes are orthologous. CONCLUSIONS: RARRES2 evolution fits the hypothesis of purifying selection. Expression profiles of the RARRES2 gene are similar in baboons and chimpanzees and are also phylogenetically related.

Transcriptoma en mexicanos: metodología para analizar el perfil de expresión genética de gran escala en muestras simultáneas de tejido muscular, adiposo y linfocitos obtenidas en un mismo individuo / Transciptome among Mexicans: a large scale methodology to analyze the genetics expression profile of simultaneous samples in muscle, adipose tissue and lymphocytes obtained from the same individual

Objetivo: Describir la metodología de análisis de múltiples transcritos con técnicas de microarreglo en biopsias simultáneas de tejido muscular, adiposo y sangre en un mismo individuo, como parte de la estandarización del estudio GEMM (Genética de las Enfermedades Metabólicas en México). Material y métodos: Se incluyó a cuatro sujetos con índice de masa corporal (IMC) entre 20 y 41. Se registró estatura, talla y composición corporal. Se realizó biopsia muscular (vasto lateral), de tejido adiposo subcutáneo y muestra de sangre completa. El ARN total fue extraído de los tejidos y amplificado para análisis de microarreglos. Resultados: De 48 687 potenciales transcritos, 39.4% fue detectable en al menos uno de los tejidos. La expresión de leptina no fue detectable en linfocitos, débilmente expresada en músculo, alta expresión en el tejido adiposo y correlacionó con el IMC. El GLUT4 también ilustra la especificidad para el músculo sin verse afectado por el IMC. La concordancia en la expresión de transcritos fue 0.70 (p<0.001) para los tres tejidos. Conclusiones: Fue factible cuantificar simultáneamente la expresión genética de miles de transcritos, hubo concordancia en la expresión entre diferentes tejidos obtenidos en un mismo individuo, y confiabilidad del método al reproducir las relaciones biológicas esperadas. El estudio GEMM podrá analizar las correlaciones de los transcritos expresados dentro de un órgano y luego entre diferentes tejidos, y proveerá endofenotipos cuantitativos novedosos que proporcionarán un amplio panorama de información sobre las enfermedades metabólicas, incluyendo obesidad y diabetes tipo 2.

OBJECTIVE: We describe the methodology used to analyze multiple transcripts using microarray techniques in simultaneous biopsies of muscle, adipose tissue and lymphocytes obtained from the same individual as part of the standard protocol of the Genetics of Metabolic Diseases in Mexico: GEMM Family Study. METHODS: We recruited 4 healthy male subjects with BM1 20-41, who signed an informed consent letter. Subjects participated in a clinical examination that included anthropometric and body composition measurements, muscle biopsies (vastus lateralis) subcutaneous fat biopsies anda blood draw. All samples provided sufficient amplified RNA for microarray analysis. Total RNA was extracted from the biopsy samples and amplified for analysis. RESULTS: Of the 48,687 transcript targets queried, 39.4% were detectable in a least one of the studied tissues. Leptin was not detectable in lymphocytes, weakly expressed in muscle, but overexpressed and highly correlated with BMI in subcutaneous fat. Another example was GLUT4, which was detectable only in muscle and not correlated with BMI. Expression level concordance was 0.7 (p< 0.001) for the three tissues studied. CONCLUSIONS: We demonstrated the feasibility of carrying out simultaneous analysis of gene expression in multiple tissues, concordance of genetic expression in different tissues, and obtained confidence that this method corroborates the expected biological relationships among LEPand GLUT4. TheGEMM study will provide a broad and valuable overview on metabolic diseases, including obesity and type 2 diabetes.

Reproducibilidad y sensibilidad del cuestionario Impacto del peso en la calidad de vida en mexicanos obesos / Reproducibility and sensitivity of the impact of weight on quality of life questionnaire among obese Mexicans

Objetivo: Determinar si el cuestionario “Impacto del peso en la calidad de vida” (IWQOL) es reproducible y sensible para identificar diferencias entre las clases de obesidad establecidas por la Organización Mundial de la Salud. Métodos: El IWQOL fue traducido al castellano de acuerdo a la usanza del lenguaje en México pero manteniendo un vocabulario amplio para América Latina. Investigamos la reproducibilidad del cuestionario por el método de prueba-reprueba (n=82, IMC=37.8±8.4), la sensibilidad para identificar diferencias entre los grados de la obesidad (n=105, IMC=35.1±9.5) y la sensibilidad para detectar diferencias después de recibir algún tratamiento para la pérdida del peso (n=40, IMC=39.2±7). Resultados: El IWQOL mostró buena reproducibilidad y sensibilidad para identificar diferencias entre grupos de obesos y cambios luego de tratamiento. Todos los dominios fueron reproducibles (criterio a priori: la diferencia entre prueba re-prueba no debía ser mayor de 5 puntos porcentuales) y tuvieron alta validez interna (coeficiente alfa de Cronbach>0.92 para todos los dominios). El IWQOL detectó diferencias entre los grupos divididos por la severidad de la obesidad, siendo los más afectados aquellos con IMC>45. Los sujetos sometidos a tratamiento perdieron 6.4 kg (IC95%=4.6-8.2) durante un periodo de 2.70±1 meses e incrementaron la calificación en todos los dominios, excepto el correspondiente a “trabajo”. Conclusiones: El cuestionario IWQOL es una herramienta confiable y sensible que se puede utilizar para la investigación de la calidad de vida en mexicanos y probablemente en la mayoría de las poblaciones latinoamericanas. Nuestro estudio es el primero envalidar el IWQOL en México.

OBJECTIVE: Determine if the Spanish version of the IWQOL (Impact of Weight on Quality of Life) questionnaire is reproducible and sensitive to detect differences among WHO's classification of obesity. METHODS: The IWQOL was translated into Spanish and adapted to the Mexican context while maintaining a wide comprehensive vocabulary applicable to Latin American countries. We measured reproducibility using a test-retest method (n=82, BMI 37.8+/-8.4), sensitivity to detect differences between types of obesity (n=105, BMI 35.1+/-9.5), and sensitivity to detect differences after treatment for weight loss within groups (n=40, BMI 39.2+/-7). RESULTS: The IWQOL questionnaire was reliable and sensitive enough to detect differences among and within groups. All domains were highly reproducible (scores differed by less than 2 points) and had high internal validity (Cronbach alpha coefficient >0.92 for all scales). The IWQOL detected differences between groups stratfied by severity of obesity, the lowest score was for BMI >45. Subjects who underwent weight loss treatment and lost 6.4 kg (95% CI 4.6, 8.2) during a period of 2.70+/-1 month had an improvement in all scales except for the [quot ]Work[quot ] domain. CONCLUSIONS: The IWQOL questionnaire is a reliable and sensitive tool that can be used for research purposes in Mexico and the Latin America region. Our study validates the use of IWQOL among Mexican subjects.

Objetivos moleculares para diseñar nuevos fármacos para el tratamiento de la diabetes tipo 2 y la obesidad: [revisión] / Molecular targets for new drug discovery to treat type 2 diabetes and obesity: [review]

Current strategies to treat type 2 diabetes (DMT2) include reducing insulin resistance using glitazones, supplementing with exogenous insulin, increasing endogenous insulin production with sulfonylureas and meglitinides, reducing hepatic glucose production through biguanides, and limiting postprandial glucose absorption with alpha-glucosidase inhibitors. In all of these areas, new generations of molecules with improved efficacy and safety profiles, are being investigated. Promising biological targets are rapidly emerging such as the role of lipotoxicity as a cause of glucometabolic insulin resistance, leading to a host of new molecular drug targets such as AMP-activated protein kinase (AMPK) activators, recombinant adiponectin derivatives, and fatty acid synthase (FAS) inhibitors. Insulin action can be enhanced in muscle, liver and fat, with small-molecule activators of the insulin receptor or inhibitors of protein tyrosine phosphatase (FTP)-IB. Defective glucose-stimulated insulin secretion by pancreatic B-cells could be alleviated with recombinant glucagon-like peptide (GLP-1) or agonists to the GLP-1 receptor. This review presents a new approach for obesity and DMT2 drug discovery through pharmacogenomics. Several compounds have already been validated through genetic engineering in animal models or the preliminary use of therapeutic compounds in humans.

Macrófagos, inflamación, tejido adiposo, obesidad y resistencia a la insulina / Macrophages, inflammation, adipose tissue, obesity and insulin resistance

La obesidad se asocia con un estado inflamatorio implicado en el desarrollo de aterosclerosis y resistencia a la insulina. Los macrófagos son claves en la génesis de estos procesos. La obesidad induce la acumulación de macrófagos en el tejido adiposo. Los macrófagos producen muchas de las moléculas inflamatorias secretadas por el tejido adiposo. Las proteínas quimioatrayentes de monocitos (MCP) y sus receptores son fundamentales en la respuesta inflamatoria y en el reclutamiento de células inmunes en sitios de inflamación. La expresión en el tejido adiposo de una MCP, la quimiocina del ligando 2 del motif C-C (CCL2 o MCP1), está incrementada en proporción a la adiposidad. El receptor 2 de quimiocina del motif C-C (CCR2) regula el reclutamiento y quimiotaxis de monocitos y macrófagos, es necesario para las respuestas inflamatorias dependientes de macrófagos y para el desarrollo de aterosclerosis. Ya que el receptor CCR2 regula las respuestas inflamatorias locales, se ha postulado que las MCP, actuando a través de su receptor CCR2, podrían regular la inflamación inducida por la obesidad en el tejido adiposo. Este documento se enfoca en dilucidar los mecanismos moleculares y genéticos que permiten reclutar y retener macrófagos en el tejido adiposo.

Obesity is associated with a complex systemic inflammatory reaction that has been associated with the development of atherosclerosis and insulin resistance. Obesity also induces macrophage accumulation in adipose tissue. Macrophages produce many of the pro inflammatory molecules released by adipose tissue and have been implicated in the development of obesity-induced adipose tissue inflammation. Monocyte chemoattractant proteins (MCPs) and their receptors play key roles in the development of inflammatory responses and are crucial for the recruitment of immune cells towards inflammation sites. Adipose tissue expression of at least 1 MCP, C-C motif chemokine ligand-2 (CCL2 or MCP1), increases in proportion to adiposity. The C-C motif chemokine receptor-2 (CCR2) regulates monocyte and macrophage recruitment and is necessary for macrophage-dependent inflammatory responses and the development of atherosclerosis. Because CCR2 regulates monocyte and macrophage chemotaxis and local inflammatory responses, it has been hypothesized that monocyte chemoattractant molecules acting through CCR2 might regulate obesity-induced inflammation in adipose tissue. Our study focuses on the molecular and genetic mechanisms that recruit and retain macrophages in adipose tissue.

El grado de obesidad modifica la respuesta de disminución de circunferencia de cintura en pacientes que reciben 15 mg diarios de sibutramina: estudio abierto sobre tolerancia y efectividad de la sibutramina / Patients with type III obesity given sibutramine 15 mg/day lose weight in amounts proportional to those in types I and II, but waist circumferences does not decrease proportionally

Objetivo. Los pacientes con sobrepeso y las clases de obesidad I, II, III presentan diferente etiología, comorbilidad, efectos metabólicos y diferente respuesta terapéutica. En este análisis evaluamos el efecto del grado de obesidad sobre la disminución del índice de masa corporal (IMC) y la circunferencia de cintura (CC) eficacia y tolerancia de sibutramina 15mg al día. Material y métodos. Se analizó una base de datos de una muestra de 701 sujetos colectados de 47 clínicas. Los sujetos recibieron tratamiento con 15 mg de sibutramina al día. Se registró el peso, estatura y la CC en las visitas basal, 4 y 8 semanas. Resultados. Los pacientes con diferentes grados de obesidad disminuyeron proporcionalmente el IMC (p = 0.86), pero los sujetos con obesidad clase III mostraron menor disminución de la CC (p = 0.003) que los otros grupos. Los eventos adversos fueron pocos, y de menor frecuencia con grados mayores de obesidad. Discusión. La disociación de disminución de IMC y la CC puede estar relacionada al control ejercido por el sistema simpático de acuerdo con el grado de obesidad, además de la biodistribución de sibutramina. Los sujetos con IMC mayor de 40 necesitan mayor dosis para alcanzar proporcionalmente la pérdida de grasa abdominal de los otros grupos de obesos.

OBJECTIVE: The etiology, comorbidity, metabolism, and treatment response vary among overweight and obesity types I, II and III individuals. We assessed the association between obesity type with body mass index, waist circumference and tolerance to a daily dose of 15 mg of sibutramine. MATERIALS AND METHODS: A sample of 701 individuals recruited from 47 health centers was analyzed. All subjects received 15 mg of sibutramine daily for 8 weeks. Weight, height, and waist circumference were measured at day 0 and weeks 4 and 8. RESULTS: Patients in all obesity types lost proportional amounts of weight (p=0.86), but those in type IIl obesity had a smaller reduction in waist circumference than those in types I and 1 (p=0.003). Side effects of sibutramine were rarely observed. Subjects with type III obesity exhibited even fewer side effects. CONCLUSIONS: The lack of association between weight reduction and decreased waist circumference across obesity types could be related to differences in the sympathetic nervous system or to sibutramine biodistribution. Subjects with body mass index greater than 40 Kg/ m(2) required a higher dose of sibutramine in order to loose the same proportion of abdominal fat as those in other types of obesity.

Epidemiología clínica del estado prediabético / Clinical epidemiology of the prediabetic state

La diabetes tipo 2 (DMT2) es un padecimiento muy común del metabolismo de los carbohidratos y los lípidos. La obesidad es un factor de riesgo significativo para el desarrollo de la diabetes tipo 2. La DMT2 es un factor de riesgo ampliamente reconocido para el desarrollo de la enfermedad arterial coronaria (EAC). Los pacientes con DMT2 tienen un incremento 2 a 4 veces mayor de cursar con EAC y un incremento 4 veces superior en el índice de mortalidad secundario a EAC. El estudio UKPDS y otros más han demostrado una mejoría significativa en el inicio y curso de las complicaciones microvasculares de la diabetes con un control glucémico apropiado. Sin embargo, esta aseveración no parece ser cierta con respecto a las complicaciones macrovasculares, ya que para ellas no existe una evidencia certera de una mejoría con un control apropiado en los niveles de glucosa en ayunas. Por lo anterior, es un hecho que un control intensivo del paciente diabético conlleva a un efecto mucho más modesto en reducir las complicaciones macrovasculares que las microvasculares. Esta aparente falta de benéficos en el paciente diabético al que se le ha mejorado su control glucémico ha dado lugar a intentar diferentes enfoques. Entre ellos se encuentra el que pretende prestar mayor atención al paciente obeso, prediabético caracterizado por la presencia de resistencia a la insulina. Esta última se asocia a un número significativo de anormalidades protrombóticas y proinflamatorias, que incluyen un exceso de grasa corporal, que podrían jugar un papel causal en el desarrollo de la enfermedad cardiovascular. Por lo dicho, el tratamiento de la obesidad y la prevención del desarrollo de la diabetes tipo 2 parecen ser estrategias prioritarias para prevenir o retardar la aparición de las enfermedades cardiovasculares.

Entendiendo las causas de la obesidad a traves de la biologia celular del adiposito

La obesidad es un área multidisciplinaria, cuya biología abarca: 1) los mecanismos fundamentales sobre la regulación del balance energético; 2) las bases genómicas para el desarrollo de la obesidad, 3) las vías celulares de las funciones del tejido adiposo; 4) la descripción molecular del estado obeso; 5) las consecuencias patológicas de la obesidad; 6) las bases fisiológicas para las estrategias de tratamiento. El tejido adiposo es reconocido hoy en día como un órgano endocrino clave, cuya comunicación amplia es efectuada tanto con el cerebro como con tejidos periféricos a través de estas adipocinas. La obesidad es caracterizada por una inflamación moderada y el adipocito parece ser el sitio principal de este estado inflamatorio, que lo estimula a producir citocinas, quimiocinas, proteínas de fase aguda, y factores angiogénicos. En este artículo, discutiremos las vías de señalizaciones celulares y moleculares que se encuentran en las intersecciones de los caminos inflamatorios y metabólicos que contribuyen al desarrollo de la diabetes y la disfunción endotelial a través de un exceso de grasa corporal. También nos atrevemos a sugerir varios modelos que pretenden explicar la integración de las vías inflamatorias y metabólicas dentro del contexto de las enfermedades del metabolismo y la obesidad.

Obesity is a multidisciplinary topic, the biology of which includes: 1) the f fundamental mechanisms of energy balance and its regulation; 2) the genomic basis for the development of obesity; 3) the cellular pathways of adipose tissue function; 4) the molecular description of the obese state; 5) the pathological consequences of obesity; 6) the physiological basis for treatment strategies. Adipose tissue is now recognized as a key endocrine organ, communicating both with the brain and peripheral tissues through the adipokines. Obesity is characterized by mild inflammation, and the adipocyte may be the main locus of the inflammatory state, producing cytokines, chemokines, acute-phase proteins and angiogenic factors. In this article, we discuss the molecular and cellular signaling pathways at the intersection of metabolism and inflammation that contribute to diabetes and endothelial dysfunction through an excess of body fat. We dare to suggest several models for the integration of inflammatory and metabolic pathways in metabolic disease and obesity.